ПЕРНИЦИОЗНА АНЕМИЯ - ДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН Б-12 В ТЯЛОТО

Лечението обикновено се провежда на амбулаторна база. Показанията за хоспитализация могат да включват тежка анемия (ниво на хемоглобина под 70 g/l) и напреднала възраст.

Ако се подозира пернициозна анемия без лабораторно потвърждение, строго не се препоръчва да се започне лечение с витамин B12 или мултивитаминни комплекси, тъй като прилагането на B12 води до бързо изчезване на морфологичните клетъчни аномалии, което от своя страна ще усложни правилната диагноза. Злоупотребата с фолиева киселина при дефицит на B12 може да доведе до влошаване на неврологичните симптоми. Ето защо е много важно да започнете терапия само след лабораторно потвърждение на диагнозата.

✅Първият етап от терапията е насищане. Продължава 4-6 седмици и включва интрамускулно приложение на лекарството цианокобаламин в терапевтична доза. В някои случаи използването на сублингвални форми на витамин B12 може да бъде ефективно. Признаци на подобрение се наблюдават след първите 3-5 инжекции на лекарството.
Първият лабораторен признак за ефективността на терапията е ретикуларна криза - повишаване на нивото на ретикулоцитите в кръвта 2-3 пъти в сравнение с първоначалното ниво на 4-7 дни от началото на терапията. Нормализиране на нивата на хемоглобина се постига след 1-2 месеца, периферната невропатия преминава по-бавно.
По време на терапията с цианокобаламин, поради активното делене на прогениторните клетки в костния мозък, може да възникне дефицит на фолиева киселина и желязо, поради което след 7-10 дни от началото на терапията с витамин В12 е необходимо допълнително да се предпише фолиева киселина и ако нивата на феритин намалят, добавки с желязо.
✅Вторият етап е консолидираща терапия : витамин В12 се прилага в същата доза, но честотата на приложение е намалена.
✅Третият етап е поддържаща терапия. Провежда се цял живот. Преливането на суспензия от червени кръвни клетки е показано при тежка анемия с признаци на хипоксия и циркулаторна недостатъчност. С развитието на неутропения (намаляване на броя на неутрофилите) и добавянето на инфекциозни усложнения може да се наложи антибиотична терапия.

При дефицит на вътрешен фактор, дефицит на транспортен протеин, нарушения на вътреклетъчния метаболизъм и някои други вродени състояния, симптомите на пернициозна анемиая могат да се появят при деца през първите месеци или години от живота. При недостатъчен хранителен прием или малабсорбция симптомите се развиват постепенно, обикновено при деца над 7 години и при възрастни.
Всички прояви на пернициозна анемия могат да бъдат разделени на 3 групи:

• симптоми, свързани с намаляване на хемоглобина - анемичен синдром;
• симптоми на увреждане на стомашно-чревния тракт - гастроентерологичен синдром;
• симптоми на увреждане на нервната система - невропсихиатричен синдром.

Всяка от тези групи симптоми може да присъства индивидуално или да се появи комбинация от тях.

Анемичен синдром

При дефицита на Б-12, както при всяка анемия , се наблюдава бледа кожа, понякога с жълтеникав оттенък. Може да се появи обща слабост, повишена умора, сънливост, задух при малко физическо натоварване.

Възможен е ускорен сърдечен ритъм, шум в ушите, замайване , потъмняване в очите, мигащи "петна" пред очите. Трябва да се отбележи намаляване на паметта, представянето и представянето в училище или университет. При деца с анемичен синдром растежът и развитието могат да бъдат нарушени. 

Симптоми на увреждане на стомашно-чревния тракт

За пациентите с пернициозна анемия специфичен симптом е възпалението на езика, което е придружено от дискомфорт и болка. В този случай езикът е яркочервен, с изгладени папили ("лакиран език", глосит на Гюнтер), зони на възпаление, пукнатини и язви. Може да има язви в ъглите на устата и болка във венците и устните. 
Може да има намаление на апетита и в резултат на това загуба на тегло, чувство на тежест в корема и диария. Понякога черният дроб и далакът са леко увеличени, което може да се установи чрез палпация на корема от лекар или чрез ултразвук на коремните органи.

Симптоми на увреждане на нервната система

Увреждането на нервната система при пернициозна анемия се нарича фуникуларна миелоза. Засяга задните и страничните колони на гръбначния мозък, както и периферните нерви. По-често при мъжете. Това състояние се проявява с изтръпване, парестезия (усещане за пълзене), слабост в краката и нарушение на походката. По-рядко се срещат подобни оплаквания от страна на ръцете, със затруднено извършване на прецизни движения.

Понякога се нарушават слухът, обонянието и зрението, възникват психични разстройства от раздразнителност до тежка деменция и психоза. Могат да се появят неврологични прояви като незадържане на урина и неволна дефекация. При малки деца симптомите на увреждане на нервната система могат да включват мускулна слабост, треперене и неволни мускулни контракции. Възможно изоставане в психомоторното развитие и загуба на умения.

ПЕРНИЦИОЗНА АНЕМИЯ ДИАГНОСТИКА

За правилното диагностициране на пернициозна анемия е важен преглед от хематолог. За да изясните и коригирате проблемите, свързани със стомашно-чревния тракт, ще трябва да се консултирате с гастроентеролог. Може да е необходим преглед от невролог за оценка на неврологичните прояви.
По време на прегледа лекарят може да забележи бледност и лека жълтеница на кожата, увеличаване на сърдечната честота и разширяване на границите на сърцето. Необходимо е да се изследва устната кухина, особено езика. Невролог може да оцени мускулния тонус и наличието на патологични рефлекси.

Лабораторна диагностика
Един от най-важните етапи на диагностика е оценката на клиничния кръвен тест . Анализът показва:

• понижен хемоглобин;
• макроцитоза - наличието в кръвта на голям брой необичайно големи червени кръвни клетки (макроцити);
• хиперхромия - интензивно оцветяване на червените кръвни клетки, причинено от повишено количество хемоглобин в кръвта;
• може да се наблюдава намаляване на броя на левкоцитите и тромбоцитите.

Необходимо е да се направи кръвна намазка , в която морфологът може да види патологични форми на червени кръвни клетки:

• овалоцити (червени кръвни клетки с овална форма) и дегенеративни форми;
• увеличаване на разликата в размера на червените кръвни клетки (параметър RDW);
• специфични патологични включвания, като тела на Jolly и пръстени Cabot;
• мегалоцити и мегалобласти - в тежки случаи.

Могат да се появят и патологични форми на неутрофилите:

• гигантски неутрофили;
• неутрофили с ядрена хиперсегментация (5 или повече сегмента);
• метамиелоцитите са незрели неутрофилни левкоцити.

Броят на младите форми на червени кръвни клетки (ретикулоцити) обикновено е намален. Ако има лабораторни възможности, ретикулоцитните индекси могат да предоставят допълнителна полезна информация: средният обем на ретикулоцитите и средното съдържание на хемоглобин в ретикулоцитите се увеличават, увеличава се фракцията на незрелите ретикулоцити.

При биохимичен кръвен тест:

• понижени нива на витамин В12;
• индиректният билирубин и лактатдехидрогеназата могат да бъдат повишени - признак за ранна деструкция (хемолиза) на червените кръвни клетки в кръвта и разпадането на прекурсорите на червените кръвни клетки в костния мозък ;
• Нивата на желязо и феритин са нормални.

Наложително е да се оценят нивата на фолиева киселина , тъй като промените в клиничния анализ за B12 и дефицит на фолиева киселина са сходни, но лечението е различно. Ако се подозира B12DA, но нивата на витамин B12 и фолиева киселина са нормални, се препоръчва определяне на серумен холотранскобаламин (активен витамин B12). При недостиг на B12 съдържанието му се намалява. Може да се открие повишаване на серумните нива на хомоцистеин и метилмалонова киселина.

При общ тест на урината може да се наблюдава персистираща протеинурия - появата на белтък в урината. В някои случаи се наблюдава повишаване на нивото на метилмалоновата киселина и хомоцистеина.

Допълнителни лабораторни тестове , които могат да помогнат за идентифициране на причината за дефицит на витамин B12:

• изследване на антитела срещу вътрешния фактор на Castle (IgG) и стомашни париетални клетки в кръвния серум;
• изследване на стомашен сок за идентифициране на вътрешния фактор на Castle и антитела към този фактор (IgA, синтезиран от париеталните клетки на стомаха);
• Тест на Шилинг - определя активността на вътрешния фактор на Касъл и абсорбцията на витамин В12 в червата;
• тестове за малабсорбция (нарушено усвояване на хранителни вещества) .

Възможна е пренатална диагностика на генетично обусловен дефицит на транспортния протеин транскобаламин II , тъй като той се синтезира от амниоцити (клетки на феталната мембрана).

Инструментална диагностика

Ултразвуковото изследване на коремните органи може да установи незначителна хепатоспленомегалия - увеличение на черния дроб и далака.

За идентифициране на заболявания на стомашно-чревния тракт, които могат да попречат на усвояването на витамин В12, всички пациенти с новодиагностициран B12DA се препоръчват да преминат ендоскопски изследвания - фиброгастродуоденоскопия (EGD) и колоноскопия . FGDS може да разкрие хроничен атрофичен гастрит, дуоденит и може да се наблюдава намаляване на стомашната секреция. При наличие на патологични изменения е необходимо да се направи биопсия на стомашна лигавица с последващо хистологично изследване.

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза за В12-дефицитна анемия, особено с намаляване на левкоцитите и тромбоцитите, се извършва със следните заболявания на кръвоносната система:

• Миелодиспластичният синдром е група от хематологични заболявания, при които костният мозък не произвежда достатъчно от един или повече видове кръвни клетки: тромбоцити, бели кръвни клетки, червени кръвни клетки.
• Апластична анемия е анемия, която възниква поради недостатъчно производство на червени кръвни клетки поради намаляване на броя на хематопоетичните стволови клетки.

За изясняване на диагнозата може да се наложи извършване на пункция на костен мозък и неговото морфологично изследване. Ако B12DA присъства, морфологът описва характерни промени в стволовите прогениторни клетки в костния мозък:

• хиперплазия (пролиферация) на еритроидния зародиш - стволови прогениторни клетки, от които се образуват червени кръвни клетки;
• мегалобластичен тип хематопоеза, при който се образуват големи клетки с гранулирани ядра, патологични митози и телца на Джоли;
• нарушено узряване на миелоидни клетки и тромбоцитни прекурсори: гигантски метамиелоцити, хиперсегментация на неутрофили, многоядрени мегакариоцити .

ПРИЧИНИ ЗА ПЕРНИЦИОЗНА АНЕМИЯ

Причините за развитието на B12DA са недостатъчен прием на витамина в организма, нарушено освобождаване от храната, нарушена абсорбция, транспорт, метаболизъм (метаболизъм) или повишена консумация. Нека разгледаме всяка причина по-подробно.

1. Недостатъчен прием. Витамин B12 се съдържа само в животински продукти. Ако малко или никакъв витамин B12 се доставя чрез храната, например при вегетарианство или веганство, пернициозна анемия се развива след 2-4 години. При кърмачета дефицитът може да се развие, когато количеството на В12 в майчиното мляко е намалено поради дефицит на майката.

2. Нарушеното освобождаване на B12 от храната може да бъде причинено от следните причини:

1. Загуба или увреждане на стомашни париетални клетки. Витамин B12 присъства в храната под формата на протеин. В стомаха B12 се освобождава от храната под въздействието на солна киселина и ензими на стомашния сок, които разграждат протеините. Солната киселина се произвежда от париеталните клетки на стомаха. Причините за нарушаването на производството му могат да бъдат загуба или увреждане на париеталните клетки в резултат на:
2. Хирургия на стомаха: тотална или субтотална резекция, например при рак на червата .
3. Атрофичен гастрит - хронично възпаление на стомаха. Включително автоимунен гастрит, при който имунната система погрешно разпознава париеталните клетки на стомаха като чужди и ги унищожава с помощта на специфични антитела.
4. Рак на стомаха или полипоза , която уврежда и измества париеталните клетки на лигавицата.
5. Ензимен дефицит на панкреаса. Веднъж освободен от хранителните протеини, витамин B 12 се свързва със слюнчения протеин хаптокорин, който предпазва витамина от киселинната среда на стомаха. В дванадесетопръстника B12 се освобождава от панкреатичните ензими. Причините за ензимен дефицит могат да бъдат панкреатична недостатъчност, хроничен панкреатит или синдром на Zollinger-Ellison (тумор на панкреаса) . 

3. Нарушаване на абсорбцията на витамини в тънките черва. Възможни причини:

1. Липса на присъщ фактор на Касъл. След като витаминът се освободи от слюнчените протеини, B12 се свързва с вътрешния фактор на Castle, протеин, произвеждан от париеталните клетки на стомаха. Само благодарение на тази връзка витаминът може да се абсорбира в тънките черва. Причини за дефицит на вътрешния фактор на Castle:
2. Вроденият присъщ дефицит на фактор Castle е наследствено заболяване, характеризиращо се с дефект в гена, отговорен за образуването на този фактор.
3. Загуба на стомашни париетални клетки.
4. Вродени и придобити чревни заболявания:
5. Синдромът на Imerslund-Gresbeck е рядко наследствено заболяване, причинено от неправилно функциониране на Cubam рецептора в илеума. Витамин B12 се абсорбира чрез този рецептор.
6. Цьолиакия е непоносимост към глутен, която уврежда лигавицата на тънките черва.
7. Болестта на Crohn е хронично възпалително заболяване на червата.
8. Тумори на тънките черва, включително лимфоми.
9. Резекция на участък от илеума.
10. Дългосрочна употреба на определени лекарства : инхибитори на протонната помпа, аминосалицилова киселина, метформин , колхицин, неомицин , бигуаниди, циметидин, орални контрацептиви и др.

4. Прекъсване на движението. След абсорбция в червата витамин В12 навлиза в кръвта, където се свързва с транспортния протеин транскобаламин II. Той доставя витамина на потребителските клетки. Вроден дефект в транспортния протеин или появата на антитела към него води до нарушаване на транспорта на витамин В12 и до неговия дефицит .

5. Метаболитни нарушения. Прониквайки от кръвта в клетките, витамин В12 участва в сложни биохимични процеси, водещи до синтеза на ДНК, деленето и узряването на клетките, метаболизма на мастни киселини и хомоцистеин. Вродени и придобити дефекти на ензими, които осигуряват тези процеси, могат да доведат до развитие на B12DA  .

6. Повишена консумация на витамин В12 води до:

• Състояния, свързани с повишена консумация : многоплодна бременност , тиреотоксикоза  , онкохематологични заболявания (мултиплен миелом, миелопролиферативни заболявания). 
• Конкурентна консумация на витамини: бактерии , например, с дивертикулоза и синдром на сляпата бримка; паразити - с дифилоботриоза и камшичен червей .

УСЛОЖНЕНИЯ НА ПЕРНИЦИОЗНА АНЕМИЯ